Dès les premiers mois de la pandémie de COVID-19, le diabète de type 2 a été identifié comme un facteur de risque de développer une forme grave de la maladie et à une mortalité plus élevée. Comprendre pourquoi et identifier des biomarqueurs permettant de prédire quels patients diabétiques évolueront vers une forme sévère de COVID-19 nécessitant un passage en réanimation constitue donc une priorité de recherche afin de mieux les prendre en charge et d’augmenter leurs chances de survie.
En France, en 2015, 3,7 millions de personnes prenaient un traitement médicamenteux pour leur diabète (soit 5,4% de la population). A cela, s’ajoutent les personnes diabétiques qui s’ignorent. Cette prévalence ne cesse d’augmenter en France, particulièrement chez les hommes, les jeunes (<20 ans) et les plus âgés (>80 ans).
Toutefois, cette progression enregistre un ralentissement depuis 2009 : le taux de croissance annuel moyen était de 5,4 % sur la période 2006-2009 et de 2,8 % sur la période 2014-2015.
L’insulinorésistance (diabète de type 2) touche, elle, plus de 90% des personnes diabétiques. Surpoids, obésité, manque d’activité physique, sédentarité en sont les causes principales.
Une première étude observationnelle en milieu hospitalier
Au sein de l’équipe dirigée par le Directeur de recherche Inserm Nicolas Venteclef au Centre de Recherche des Cordeliers (Inserm/Université de Paris/Sorbonne Université), des chercheurs dont le Dr Helène Péré, virologue à l’HEGP, ont monté une étude observationnelle en milieu hospitalier. Elle a été menée au « Centre Universitaire du Diabète et de ses Complications » dirigé par Jean-François Gautier, chercheur diabétologue à l’hôpital Lariboisière AP-HP. L’objectif était de mieux comprendre le lien entre le diabète de type 2 et le risque de développer une forme grave de COVID-19.
Lors de la 1ère vague épidémique en mars, 45 patients atteints de COVID-19 et hospitalisés, dont 30 étaient atteints de diabète de type 2 (T2D) ont pu être inclus dans cette cohorte. Parmi les participants à cette étude, 35 % des patients diabétiques ont développé une forme grave de la maladie nécessitant un passage en réanimation, contre 25 % des patients hospitalisés non diabétiques. Une 1ère étude sur cette cohorte a caractérisé les « signatures » immunitaires et inflammatoires chez ces patients COVID-19/T2D et a notamment constaté une présence accrue de marqueurs inflammatoires (Alzaid F., EMBO Mol Med. 2020). Tout l’aspect éthique et technico-réglementaire a été coordonné en amont et des reliquats de prélèvements sont encore disponibles pour des recherches complémentaires.
Mise au point d’une nouvelle technique de PCR ultrasensible
Récemment, afin de suivre la présence du virus SARS-CoV-2 dans le sang des patients COVID-19, l’équipe de recherche a adapté une technique de PCR ultrasensible, la PCR digitale en microgoutelettes (ddPCR), en collaborant avec l’entreprise française Stilla TechnologiesInc experte dans le domaine de la ddPCR. Cette technique ultrasensible a clairement montré ses performances et son intérêt dans cette indication : la quantité de virus trouvée dans le sang de patients COVID-19 a été corrélée à la gravité de leur maladie ainsi qu’à la réponse au traitement entrepris chez ces patients (Hadjadj J, Science 2020 ; Veyer D. CID 2020 ; Hueso T., Blood 2020). Il s’agit maintenant de regarder si ce marqueur représente un marqueur intéressant de suivi de ces patients COVID19/T2D particulièrement à risque de développer des formes sévères de la maladie.
D’autre part, l’équipe du Pr. Cazanova a très récemment identifié des gènes de prédisposition aux formes graves du COVID-19 liés à une réponse immunitaire dite « interféron de type 1 » défectueuse (Zhang Q., Science 2020). Sur la même cohorte de patients et compte tenu de ces 1ers résultats, les chercheurs envisage d’étudier le profil génomique et transcriptomique* de ces patients COVID-19/T2D ou non par séquençage complet d’exome** (technique WES) et par analyse du transcriptome (technique RNASeq) sur les cellules du sang. Ils regarderont, en corrélant les profils obtenus aux données cliniques, si ils identifient dans cette population ciblée des profils particuliers à l’origine des aggravations observées plus fréquemment chez ce type de patient lors de l’infection à SARS-CoV-2. Ces profils ainsi identifiés pourraient être également à l’origine d’autres dysfonctionnements éventuels dans des contextes pathologiques différents.
*Le profil génomique d’un patient représente l’étude de la séquence ADN de son génome et le profil transcriptomique, celle des ARN messagers issus de la transcription de ce dernier et à l’origine de la synthèse de protéines.
** Le séquençage complet de l’exome permet d’obtenir chez un patient l’ensemble de la séquence des exons de son génome, c’est-à-dire des parties des gènes qui sont exprimées et qui aboutissent à la synthèse de protéines. Une erreur dans la séquence de ces exons peut être à l’origine d’une protéine non fonctionnelle et se traduire par une maladie. L’exome représente environ 1.2% de la totalité du génome d’un individu, le séquençage de l’exome est donc beaucoup moins couteux et plus facilement réalisable que le séquençage complet du génome.
Pourquoi soutenir ce projet ?
Ainsi, l’équipe souhaite réaliser l’ensemble de ces analyses sur cette cohorte de 75 patients (30 patients COVID19/T2D, 15 patients appariés contrôles COVID-19/non T2D, 30 patients appariés contrôles T2D non COVID-19) inclus lors de la 1ère vague épidémique. De plus, compte tenu de la 2ème vague épidémique que nous sommes en train de vivre en France, de nouveaux patients sont et seront inclus dans un futur proche dans cette cohorte ce qui permettrait d’augmenter la puissance des résultats obtenus. Ainsi, une estimation d’une cohorte totale de 150 patients serait envisageable à termes en cumulant les patients inclus pendant la 1ère et la 2nde vague. Le budget nécessaire de 200 000 € a donc été estimé pour un nombre de 150 patients inclus.
